Американский биолог-химик Брент Стоквелл вошел в историю науки, когда в 2012 году открыл процесс ферроптоза и описал его ключевые признаки. Ферроптоз отвечает за смерть клеток в злокачественных образованиях. Исследования Стоквелла поспособствовали поиску методов лечения рака, сосредотачиваясь на биохимических механизмах, управляющих гибелью клеток. Подробнее о новаторе и его открытии далее на i-queens.
Образование и первые исследования
Уроженец Куинса Брент Стоквелл учился в Старшей школе Хантерского колледжа. В Университете Корнелла он получил степень бакалавра по химии и экономике, а в Гарвардском университете – PhD по химии.
Во время получении докторской степени Стоквелл 18 месяцев безуспешно исследовал в лаборатории Стюарта Шрайбера молекулу, которая может блокировать эффекты трансформирующего фактора роста бета – белка, прямо или косвенно влияющего почти на все процессы в организме человека.
Он использовал природные молекулы, в результате чего выяснил, что синтетические молекулы вряд ли успешно подойдут для создания лекарства. После исследований, Стоквелл основал в 2002 году биофармацевтическую компанию CombinatoRx – пионера в области синергических комбинированных фармацевтических препаратов. CombinatoRx сосредотачивается на создании продуктов с новыми механизмами действия, поражающими биологические аспекты заболеваний человека.
После получения докторской степени Стоквелл стал сотрудником научно-исследовательского Института биомедицинских исследований Уайтхеда в Кембридже (штат Массачусетс). Институт занимается улучшением здоровья человека с помощью базовых биомедицинских исследований. Задачей Брента было изучать гибель клеток и проводить синтетический летальный скрининг – метод изоляции новых мутантов.
В 2003 году ученый собрал информацию о клеточных механизмах, чтобы дать другим ученым лучшее понимание клеточной биологии. Тогда же нью-йоркец обнаружил соединение, которое избирательно убивает опухолевые клетки – эрастин. Это соединение нацеливается на некоторые клетки, выделяющие онкогенные мутанты, выполняя противоопухолевое действие. Доказано, что эрастин эффективен в борьбе с раком желудка, истощая глутатион, являющийся основным клеточным антиоксидантом. Рак желудка – один из самых смертельных видов онкологии (кроме него, опасны рак легких, толстой и прямой кишки и груди).
Основное открытие
Работая доцентом на факультете биологии и химии Колумбийского университета, Стоквелл нашел два новых соединения, которые могут убивать опухолевые клетки – RSL3 и RSL5. Он работал с клетками с мутацией, вызывающей рак, и идентичными клетками без мутации.
В 2012 году на основе знания об эрастине Брент Стоквелл с помощью Скотта Диксона открыл процесс ферроптоза. Это разновидность программируемой клеточной гибели, вызванная окислением ее липидов ионами железа. Внутриклеточное железо, в основе которого лежит накопление продуктов перекисного окисления липидов, приводит к гибели клетки. Брент ввел термин ферроптоза, описал его основные механизмы и разработал первые химические зонды для контроля этого процесса.
До введения концепции ферроптоза существовало 3 основных направления исследований, которые вместе обеспечивали фундаментальное понимание того, что мы называем ферроптозом: механизмы метаболизма, контроль сверхактивной формы кислорода и регуляция железа. Морфологически ферроптоз проявляется преимущественно как сокращение митохондрий с увеличением плотности мембраны и уменьшением или исчезновением митохондриальных крист. Этот процесс отличается от других способов клеточной смерти.
Ферроптоз может служить средством для уничтожения опухолевых клеток. В частности, была выявлена причастность к раку молочной железы, яичников, легких, почек, головного мозга, поджелудочной железы, кроветворной и лимфатической систем. Считается, что эти формы рака очень чувствительны к ферроптозу. В то же время не все виды онкологии поддаются этому процессу. Например, одно исследование продемонстрировало, что ферроптоз в определенных клетках высвобождает окисленные липиды, не способствующие выздоровлению, а наоборот – угнетению иммунитета.
Последствия открытия
После 2012 года произошел большой прогресс в изучении механизмов, управляющих ферроптозом, что повлияло на понимание его роли в биологии и медицине. Многие исследователи освещали специфические липиды, которые подвергаются окислению во время ферроптоза и управляют процессом гибели клеток, ключевые аспекты регуляции железа и т.д.
В 2020 году в ходе экспериментов с червями и человеческими клетками ученые Университета штата Вашингтон и Стэнфордского университета совершили важное открытие. В частности, они выяснили, что природная жирная кислота ДГЛК может запускать ферроптоз и уничтожать раковые клетки. В рацион червей добавили бактерии с ДГЛК, после чего запустился процесс ферроптоза, повлекший дальнейшую смерть клеток из-за накопления в них пероксида железа и липидов.
Эта кислота в небольших количествах присутствует в человеческом организме. Ученые наблюдали активацию механизма ферроптоза и подавление раковых клеток у людей с еще большей эффективностью, чем у червей. Однако ДГЛК почти не встречается в человеческом рационе, а ее свойства остаются сравнительно неизученными.
И хотя исследователи еще точно не установили, как именно работает ферроптоз и как его можно применить для извлечения раковых клеток, но они доказали действие ДЛГК на раковые клетки. Это дало шанс потенциальной возможности борьбы с онкологией. К слову, ферроптоз тесно связан не только с опухолями, но и заболеваниями нервной системы, ишемическим и реперфузионным поражением, болезнями почек и крови.
Ряд ферментов, таких как GPX4 и ACSL4, были идентифицированы как ключевые регуляторы ферроптоза. Как бы там ни было, механизмы, лежащие в его основе, все еще выясняются. Например, нужна ли белковая пора для осуществления ферроптоза, является ли образование такой поры последним шагом (точкой невозврата) гибели ферроптической клетки и т.п. Ферроптоз провоцирует генетические изменения в гомеостазе железа и метаболизме перекисного окисления липидов, но специфический регуляторный механизм требует дальнейшего изучения.
Ученые доказали, что активация или угнетение ферроптоза имеет определенное значение для лечения широкого спектра заболеваний человека. Необходимы значительные усилия медицинской отрасли, чтобы стимулировать создание лекарств на основе ферроптоза. По словам ученых, более полное понимание молекулярных процессов во время ферроптоза вместе с наличием обнаруженных его биомаркеров, безусловно, приведет к серьезным усилиям в разработке лекарств и, наконец, клинической терапии.
Признание
За прогресс в исследовании лечения рака выборочным и нетоксичным способом Брент Стоквелл получил немало наград. В 2007 году он стал обладателем Beckman Young Investigators Award. Кроме того, он лауреат премии BioAccelerate NYC Prize. Компания City & State признала Стоквелла одним из лучших ученых, предпринимателей и инвесторов.
Помимо открытия ферроптоза, Стоквелл разработал новый подход смешанного обучения к преподаванию биохимии, провел рандомизированные контролируемые испытания, чтобы проверить эффективность методов обучения. Он также ввел использование виртуальной, дополненной и смешанной реальности в курс биохимии.