Американський біолог-хімік Брент Стоквелл увійшов в історію науки, коли у 2012 році відкрив процес фероптозу й описав його ключові ознаки. Фероптоз відповідає за смерть клітин у злоякісних утвореннях. Дослідження Стоквелла посприяли пошуку методів лікування раку, зосереджуючись на біохімічних механізмах, що керують загибеллю клітин. Докладніше про новатора та його відкриття далі на i-queens.
Освіта й перші дослідження
Уродженець Квінза Брент Стоквелл навчався в Старшій школі Гантерського коледжу. В Університеті Корнелла він отримав ступінь бакалавра з хімії та економіки, а в Гарвардському університеті – PhD із хімії.
Під час отримання докторського ступеня Стоквелл 18 місяців безуспішно досліджував у лабораторії Стюарта Шрайбера молекулу, яка може блокувати ефекти трансформуючого фактору росту бета – білка, який прямо чи опосередковано впливає майже на всі процеси в організмі людини.
Він використовував природні молекули, внаслідок чого з’ясував, що синтетичні молекули навряд чи успішно підійдуть для створення ліків. Після досліджень Стоквелл заснував у 2002 році біофармацевтичну компанію CombinatoRx – піонера в галузі синергічних комбінованих фармацевтичних препаратів. CombinatoRx зосереджується на створенні продуктів із новими механізмами дії, які вражають біологічні аспекти захворювань людини.
Після отримання докторського ступеня Стоквелл став співробітником науково-дослідного Інституту біомедичних досліджень Вайтгеда, що в Кембриджі (штат Массачусетс). Інститут займається покращенням здоров’я людини за допомогою базових біомедичних досліджень. Завданням Брента було вивчати загибель клітин і проводити синтетичний летальний скринінг – метод ізоляції нових мутантів.
У 2003 році науковець зібрав інформацію про клітинні механізми, аби дати іншим вченим краще розуміння клітинної біології. Тоді ж ньюйорківець виявив сполуку, яка вибірково вбиває пухлинні клітини – ерастин. Ця сполука націлюється на деякі клітини, що виділяють онкогенні мутанти, виконуючи протипухлинну дію. Доведено, що ерастин ефективний у боротьбі з раком шлунка, виснажуючи глутатіон, який є основним клітинним антиоксидантом. Рак шлунка – один із найсмертельніших видів онкології (крім нього, небезпечні рак легень, товстої та прямої кишки і грудей).
Основне відкриття
Працюючи доцентом на факультеті біології та хімії Колумбійського університету, Стоквелл знайшов дві нові сполуки, які можуть вбивати пухлинні клітини – RSL3 і RSL5. Він працював із клітинами з мутацією, що викликає рак, та ідентичними клітинами без мутації.
У 2012 році на основі знання про ерастин Брент Стоквелл із допомогою Скотта Діксона відкрив процес фероптозу. Це різновид програмованої клітинної загибелі, що спричиняється окисненням її ліпідів іонами заліза. Внутрішньоклітинне залізо, в основі якого лежить накопичення продуктів перекисного окислення ліпідів, призводить до загибелі клітини. Брент ввів сам термін фероптозу, описав його основні механізми та розробив перші хімічні зонди для контролю цього процесу.
До введення концепції фероптозу існувало 3 основні напрями досліджень, які разом забезпечували фундаментальне розуміння того, що ми зараз називаємо фероптозом: механізми метаболізму, контроль надактивної форми кисню і регуляція заліза. Морфологічно фероптоз проявляється переважно як скорочення мітохондрій зі збільшенням щільності мембрани та зменшенням або зникненням мітохондріальних крист. Цей процес відрізняється від інших способів клітинної смерті.
Фероптоз може бути засобом для знищення пухлинних клітин. Зокрема, була виявлена причетність до раку молочної залози, яєчників, легень, нирок, головного мозку, підшлункової залози, кровотворної та лімфатичної систем. Вважається, що ці форми раку дуже чутливі до фероптозу. Водночас не всі види онкології піддаються цьому процесу. Наприклад, одне дослідження продемонструвало, що фероптоз у певних клітинах вивільняє окислені ліпіди, які не сприяють одужанню, а навпаки – пригніченню імунітету.
Наслідки відкриття
Після 2012 року відбувся великий прогрес у вивченні механізмів, які керують фероптозом, що вплинуло на розуміння його ролі в біології та медицині. Численні дослідники висвітлювали специфічні ліпіди, які піддаються окисленню під час фероптозу та керують процесом загибелі клітин, ключові аспекти регуляції заліза тощо.
У 2020 році під час експериментів з черв’яками і людськими клітинами науковці Університету штату Вашингтон і Стенфордського університету зробили важливе відкриття. Зокрема, вони з’ясували, що природна жирна кислота ДГЛК може запускати фероптоз і знищувати ракові клітини. У раціон черв’яків додали бактерії з ДГЛК, після чого запустився процес фероптозу, що спричинив подальшу смерть клітин через накопичення в них пероксиду заліза і ліпідів.
Ця кислота в невеликих кількостях є в людському організмі. Вчені спостерігали активацію механізму фероптозу і придушення ракових клітин у людей з іще більшою ефективністю, ніж у черв’яків. Однак ДГЛК майже не зустрічається в людському раціоні, а її властивості залишаються порівняно невивченими.
І хоча дослідники ще достеменно не встановили, як саме працює фероптоз і як його можна застосувати для вилучення ракових клітин, але вони довели дію ДЛГК на ракові клітини. Це дало шанс на потенційну можливість боротьби з онкологією. До слова, фероптоз тісно пов’язаний не лише з пухлинами, а й захворюваннями нервової системи, ішемічно-реперфузійним ураженням, хворобами нирок і крові.
Низка ферментів, як-от GPX4 і ACSL4, були ідентифіковані як ключові регулятори фероптозу. Хай там як, механізми, що лежать в його основі, все ще з’ясовуються. Наприклад, чи потрібна білкова пора для здійснення фероптозу, чи є утворення такої пори останнім кроком (точкою неповернення) загибелі фероптотичної клітини тощо. Фероптоз провокує генетичні зміни в гомеостазі заліза та метаболізмі перекисного окислення ліпідів, але специфічний регуляторний механізм потребує подальшого вивчення.
Тож вчені довели, що активація або пригнічення фероптозу має чітке значення для лікування широкого спектру захворювань людини. Необхідні значні зусилля медичної галузі, щоби стимулювати створення ліків на основі фероптозу. За словами науковців, більш повне розуміння молекулярних процесів під час фероптозу разом із наявністю виявлених його біомаркерів, безумовно, призведе до серйозних зусиль у розробці ліків і, зрештою, клінічної терапії.
Визнання
За прогрес у дослідженні лікування раку вибірковим і нетоксичним способом Брент Стоквелл отримав чимало нагород. У 2007 році він став володарем Beckman Young Investigators Award. Крім того, він лауреат премії BioAccelerate NYC Prize. Компанія City & State визнала Стоквелла як одного з найкращих науковців, підприємців та інвесторів.
Крім відкриття фероптозу, Стоквелл розробив новий підхід змішаного навчання до викладання біохімії, провів рандомізовані контрольовані випробування, щоби перевірити ефективність методів навчання. Він також ввів використання віртуальної, доповненої та змішаної реальності у свій курс біохімії.